Theo Odijk: las ecuaciones que esperaron veintidós años para ser confirmadas

En 1983, un joven físico teórico que trabajaba en los Países Bajos publicó un artículo breve sobre lo que les ocurre a las moléculas largas y ligeramente rígidas cuando se las obliga a entrar en canales más estrechos que su propia curvatura natural. La predicción contradecía la intuición dominante de la física de polímeros y fue desestimada por la comunidad. Pasaron veintidós años antes de que la nanofabricación avanzara lo suficiente para construir canales lo bastante pequeños como para ponerla a prueba. Cuando los experimentos finalmente se realizaron sobre moléculas individuales de ADN confinadas en nanocanales, las mediciones confirmaron aquella predicción con una precisión que no admitía duda. El artículo se convirtió en la base de toda una rama de la biofísica moderna, y la regla molecular que en él se describía es hoy el principio operativo de instrumentos biomédicos capaces de detectar variantes estructurales del genoma humano que el secuenciamiento convencional no logra ver.

Aquel joven físico era Theo Odijk. Hoy es miembro de la Real Academia Holandesa de las Artes y las Ciencias, profesor invitado del Instituto Lorentz de Física Teórica en Leiden, y visitante de larga data del Instituto Max Planck para la Investigación de Polímeros en Maguncia. A lo largo de más de cuatro décadas de trabajo ha cruzado deliberadamente las fronteras entre la física, la química y la biología: construyó la mecánica estadística del ADN superenrollado, resolvió la termodinámica del nucleoide bacteriano, modeló fases surfactantes para la industria, y volvió una y otra vez a la electrostática no lineal de la materia biológica altamente cargada. En este diálogo habla con extensión y con una franqueza poco común sobre cómo se construyó ese camino: desde un laboratorio casero a los siete años en un suburbio primitivo de Australia, pasando por una maestría cursada simultáneamente en química experimental y física teórica, hasta el lento reconocimiento de que la ciencia que le habían dicho que era basura era, en realidad, correcta.

1. ¿Qué fue lo que primero le atrajo hacia la ciencia, y en qué momento se dio cuenta de que la física, la química y la biología podían conectarse a través de ideas teóricas profundas?

A) Tenía siete años cuando mi padre trajo a casa, prestado de la biblioteca, un libro de química. Él ya era consciente de que yo era un niño muy precoz. Vi una imagen del yodo marrón transformándose en índigo al añadirse al almidón. Quedé maravillado y monté mi propio laboratorio en casa. Mis padres me permitieron hacer cualquier cosa. Por ejemplo, no tardé en quemar glicerina añadiéndole permanganato de potasio, lo que me permitió entender la diferencia entre oxidación y reducción.

Vivíamos entonces en Smithfield, Australia, un suburbio muy primitivo de Sídney pegado al outback. Aun así, la farmacia del barrio vendía una revista matemática avanzada que yo devoraba. Y se me permitía pedir prestados libros de la sección de adultos de la biblioteca municipal de Smithfield. Nuestro vecino era un hombre ilustrado y me prestó Frontiers of Astronomy de Fred Hoyle. Recuerdo haber quedado impactado por el corrimiento al rojo de las galaxias, que mostraba su velocidad de separación.

B) En la escuela me desagradaba profundamente el profesor de biología. Así que decidí cursar una licenciatura muy sofisticada sin bioquímica: el plan N4f, con matemáticas adicionales. Era un programa aterrador, con especializaciones en física, química, matemáticas y cristalografía. Sesenta horas comprimidas en un intervalo de cuarenta, con veinte horas de solapamiento, de modo que las prácticas de laboratorio había que hacerlas al doble de velocidad. Nadie más había hecho jamás esa combinación y la gente pensaba que yo estaba loco. Pero sentía que necesitaba una formación amplia. Recuerde que ya tenía un laboratorio casero sofisticado desde hacía doce años.

En realidad, la Universidad de Leiden me aburría hasta las lágrimas y llegué a pensar en abandonar. Entonces escuché a un profesor citando a Goethe en alemán, lengua que yo había leído, y pensé que Michel Mandel podía ser una persona interesante. Resultó que Mandel era a la vez teórico y experimentalista; de hecho, inventaba sus propios instrumentos. Su interés era la espectroscopía de líquidos polares y polielectrolitos como el ADN y las proteínas. Era además editor principal de Biophysical Chemistry, una revista en la que la física y la química se aplicaban para elucidar el comportamiento de los biopolímeros. El nivel era sofisticado.

Yo era estudiante de maestría simultáneamente en química física experimental y en física teórica. Las teorías de polielectrolitos resultaban un desastre absoluto al compararse con el experimento. Ya había escrito una tesina extensa sobre el movimiento de cohetes a los dieciséis años y había trabajado libros de nivel universitario a los diecisiete, así que creía en mí mismo. Le dije a Mandel que quería trabajar en la caracterización de soluciones de ADN e intentar resolver el enigma de los polielectrolitos por la vía de la mecánica estadística. Y él me dijo: de acuerdo, puedes hacer lo que quieras en mi departamento. Fue por puro azar, gracias a Goethe, que terminé tratando de combinar física, química y biología.

2. Su carrera ha atravesado varios territorios científicos: química, materia blanda, física, biología, genética, nanotecnología. ¿Cómo se desarrolló esa manera interdisciplinaria de pensar?

En 1985, el preeminente biofísico John Schellman se acercó a mí en una conferencia sobre macromoléculas e insistió en que yo era el teórico capaz de resolver la física estadística general del ADN superenrollado en solución. Yo había explicado ya los efectos de la carga, el confinamiento y el orden cristalino-líquido sobre el ADN lineal in vitro. Pero en aquel momento se consideraba que el ADN superenrollado dentro de bacterias era un objeto imposiblemente complejo sobre el cual teorizar, porque era solenoidal y fluctuaba salvajemente como resultado de la agitación térmica. Eso cambió en 1990, cuando Boles y White demostraron experimentalmente que el ADN superenrollado era en realidad plectonémico: una hélice cerrada y retorcida entrelazada consigo misma con fluctuaciones manejables. En 1990 me invitaron a dar una charla en una conferencia de bioquímica en Cambridge. De nuevo varios biofísicos importantes insistieron en que debía trabajar en problemas duros del ADN.

Durante ese periodo, yo estaba formulando modelos de micelas alargadas y proponiendo nuevas teorías que involucraban la carga eléctrica, cuando Unilever me pidió examinar la fase jabonosa. Ésta consistía en láminas surfactantes separadas por capas de agua y estabilizadas por cargas. Pero las ondulaciones térmicas renormalizaban la interacción electrostática a un nivel superior. Se me ocurrió entonces que el ADN ordenado posicionalmente tendría interacciones renormalizadas de naturaleza similar: fases hexagonales y configuraciones plectonémicas.

Al mismo tiempo, mi estudiante de doctorado experimental Petra Wissenberg había comenzado a trabajar en cristales líquidos poliméricos. Pero la alineación superficial resultó tediosa, así que cambiamos a soluciones concentradas de ADN mononucleosómico, de 147 pares de bases, es decir, perfectamente bien definido. Todo parecía converger.

Escribí en 1993 una propuesta para un estudiante de doctorado que estudiara el ADN en contexto biofísico. Pero la gente pensaba que esa transición de la física y la química física hacia la biología era ridícula. Llamé entonces a F. Hesselink, que en ese momento era director de la NWO, la NSF holandesa, y que previamente había presidido un comité que me concedió un premio científico. Me dijo: muy bien, el año que viene tendrás el dinero. Después me invitaron a hablar en la conferencia Biocomplexity en 1996. El biólogo celular Conrad Woldringh me pidió que pensara en la bacteria E. coli: ¿por qué su nucleoide existía como una entidad separada en ausencia de una membrana? Había proteínas muy pequeñas y cargadas negativamente capaces de penetrar el gran superenrollamiento, también cargado negativamente. Debía existir, por tanto, una igualdad de los potenciales químicos, dentro y fuera. Por otro lado, el ADN tiene un efecto de volumen excluido que lo empuja hacia afuera. Tenía que haber un equilibrio termodinámico que impusiera al nucleoide un tamaño óptimo. Esa teoría, de 1998, está en muy buen acuerdo con el experimento. Pusimos en marcha experimentos elaborados para falsarla o verificarla, y seguimos en ello desde 1996 hasta hoy.

A comienzos de los años ochenta se empezaban a insertar experimentalmente cadenas poliméricas en canales grabados sobre superficies. Me tomó varios años de pensamiento muy intenso comprender que una cadena semirrígida choca contra las paredes de manera ondulatoria, determinada por una longitud de deflexión considerablemente más corta que la longitud típica de paso de la cadena no confinada. Aquel artículo, de 1983, estaba en conflicto drástico con el pensamiento de la física de polímeros y fue considerado, en general, basura. Sin embargo, la litografía fue avanzando con el tiempo. En 2005 se verificó que el concepto de deflexión era correcto para el ADN dentro de un canal delgado. Extendí inmediatamente mi artículo de 1983 para analizar las condiciones precisas en las que se cumple: la entropía se pierde a medida que una cadena se acerca a una pared, fenómeno que llamamos agotamiento entrópico.

«Aquel artículo estaba en conflicto drástico con el pensamiento de la física de polímeros y fue considerado, en general, basura»

Por puro accidente, David C. Schwartz, de Madison, Wisconsin, me escribió a propósito de mi artículo sobre electrostática de 1977. Le respondí que justamente estaba escribiendo un nuevo trabajo sobre el confinamiento del ADN en nanocanales. Resultó que su laboratorio estaba trabajando precisamente en ese mismo problema con fines de secuenciamiento óptico. Decidimos colaborar y lo hemos seguido haciendo desde 2006 hasta hoy. Mis incursiones en problemas importantes de la biología estructural y la biofísica ocurrieron, en suma, por mero accidente.

NOTA DEL EDITOR — La longitud de deflexión de Odijk
Cuando un polímero flexible, como un trozo de espagueti cocido, se introduce en un tubo estrecho, se enrosca en un ovillo aleatorio. Pero el ADN no es flexible en ese sentido. Tiene una rigidez intrínseca, medida por lo que los físicos llaman su longitud de persistencia: alrededor de cincuenta nanómetros en condiciones fisiológicas, o unos 150 pares de bases de doble hélice. Por debajo de esa escala, el ADN se comporta casi como una varilla rígida. Por encima de ella, empieza a curvarse.
Lo que Theo Odijk comprendió en 1983, y que nadie en la comunidad de física de polímeros estaba dispuesto a aceptar entonces, es que cuando una cadena semirrígida de ese tipo es forzada dentro de un canal más estrecho que su propia longitud de persistencia, no se enrolla en absoluto. En su lugar, ejecuta una secuencia de deflexiones suaves y ondulatorias contra las paredes del canal, separadas entre sí por una distancia característica. Esa distancia se conoce hoy como longitud de deflexión de Odijk y obedece a una ley de escalamiento notablemente simple:
λ³ ∼ D² · P
donde λ es la longitud de deflexión, D el diámetro del canal y P la longitud de persistencia del polímero. La ecuación afirma algo contraintuitivo: a medida que el canal se hace más estrecho, la cadena no se arruga más, sino que se estira, y las deflexiones se vuelven más cortas y más frecuentes. La molécula de ADN, en efecto, se despliega por el confinamiento mismo.
Durante veintidós años, esta predicción vivió en la literatura como un caso aislado. La matemática era impecable, pero las herramientas experimentales necesarias para ponerla a prueba todavía no existían. En 2005, los avances en nanofabricación produjeron por fin canales lo suficientemente estrechos como para confinar moléculas individuales de ADN en condiciones controladas. Las mediciones confirmaron el escalamiento de Odijk casi exactamente. Hoy la longitud de deflexión es el concepto fundacional detrás del mapeo óptico de ADN en nanocanales, una tecnología que se utiliza para detectar variantes estructurales del genoma humano que el secuenciamiento convencional no detecta, con aplicaciones directas en diagnóstico oncológico e investigación de enfermedades raras.
Un artículo teórico desechado como sinsentido en 1983 se convirtió, cuatro décadas más tarde, en el principio operativo de un instrumento biomédico real.

3. Usted se describe a sí mismo a la vez como teórico y como experimentalista, desarrollando nuevos conceptos en física, química y biología. ¿Cómo interactúan la teoría y el experimento en su propio trabajo científico?

Tuve un laboratorio casero bastante sofisticado durante doce años. Por otro lado, descubrí que el pensamiento puro y persistente también podía conducir a una reorganización de la propia visión del mundo. Por ejemplo, la teoría de Debye-Hückel de los electrolitos, y también de los plasmas, conduce a una longitud de apantallamiento que hace que la energía libre se vuelva no analítica. Es decir, una serie de Taylor en términos de la concentración deja de ser posible. Eso me marcó profundamente, porque era evidente además que los experimentos lo confirmaban.

Por esa razón hice tres años de experimentos utilizando muchas técnicas distintas en el laboratorio de Mandel. Él había tenido que cerrar sus instrumentos sobre líquidos polares por razones políticas, pero era tan enérgico que en un par de años tuvo montado un arsenal completo de instrumentos dedicados a polielectrolitos. Yo supervisaba los experimentos como profesor en la Universidad de Leiden. Más tarde, en 1987, fui nombrado catedrático de reología y ciencia de materiales en la Universidad Técnica de Delft. Los libros sobre ciencia de polímeros disponibles en los Países Bajos estaban totalmente desactualizados, así que escribí un manual breve sobre polímeros donde reunía la teoría y la práctica modernas. Como ya expliqué antes, comencé a ocuparme de diversos fenómenos biofísicos experimentales que involucraban al ADN, lo que me obligó a extender la teoría de polímeros a los biopolímeros. Eso a menudo implicaba matemáticas pesadas, pero había que encontrar correspondencia experimental. En esa actividad no había marcha atrás, porque los experimentos eran de muy alto nivel comparados con los del campo, más descuidado, de los polímeros.

4. Gran parte de la ciencia moderna avanza en las fronteras entre disciplinas. Desde su experiencia, ¿qué hace que la investigación interdisciplinaria sea intelectualmente poderosa, y qué la hace difícil?

Un campo monodisciplinario es autocontenido y celebra sus conferencias hasta el hartazgo. Las anomalías no se buscan activamente. En la investigación interdisciplinaria, en cambio, las fronteras y los conceptos chocan casi de manera automática. Hay que empezar a pensar de nuevo, de inmediato. Pero un error perezoso muy común es no conocer lo suficiente el campo más allá de la propia especialidad. No basta con escuchar a otro experto. El célebre matemático aplicado Sir James Lighthill, que trabajó sobre la natación de los peces, insistía en que tenía mucho que aprender de esos animales, porque de lo contrario sus teorías serían poco realistas. Uno no necesita convertirse en un experto pleno, pero un conocimiento de trabajo del nuevo terreno parece esencial.

5. Pasó muchos años como catedrático en la Universidad Técnica de Delft, y más tarde quedó asociado a instituciones como Leiden, el Instituto Lorentz de Física Teórica, y la Universidad Johannes Gutenberg. ¿Cómo dieron forma a su trabajo esos distintos ambientes científicos?

Acababa de pasar del Departamento de Ingeniería Química al de Biotecnología en la Universidad Técnica de Delft cuando me pidieron asumir como profesor LUF de la Facultad de Química de la Universidad de Leiden. LUF significa Leiden University Funds. Esa facultad había decaído notablemente, así que yo entraba como una suerte de catedrático de rescate, encargado de ayudar a todas las disciplinas. Un comité externo de científicos extranjeros me clasificó en ese momento como el químico más destacado. Pero yo quería cambios definitivos, y mi presencia fue profundamente resentida. Aun así, conseguí gestionar un proyecto de investigación que culminó en el descubrimiento de nuevas mezclas comestibles de proteínas y polisacáridos, financiado por el gobierno holandés y por nueve multinacionales alimentarias. Las mezclas, de bajo contenido calórico, debían tener la textura de las emulsiones grasas. La formulación de la mezcla, o las reglas de agotamiento que producían los diagramas de fase, fueron un gran éxito.

«La cualidad más importante que se necesita como científico, o como cualquier persona creativa, es la persistencia»

Estoy afiliado al departamento de física de la Universidad Johannes Gutenberg de Maguncia, inicialmente como profesor visitante, aunque recientemente esa afiliación se modificó hacia una profesura visitante en el Instituto Max Planck para la Investigación de Polímeros, en la misma universidad. Mi contacto allí es Mischa Bonn, quien ha descubierto recientemente lo peculiar que es el agua cuando actúa cerca de distintas superficies. Yo mantengo un interés de cincuenta años por el agua, sustancia que sigue siendo enigmática incluso hoy.

El Instituto Lorentz de Física Teórica es de clase mundial. Todas las disciplinas se tratan allí. Es un lugar muy vivo, estrechamente asociado al Centro Lorentz, donde semanalmente se presentan talleres sobre una gama muy amplia de temas. Eso me mantiene alerta.

6. Su perfil destaca la materia blanda, la nanotecnología y los sistemas biológicos. ¿Por qué son estos sistemas tan ricos desde el punto de vista físico?

La materia blanda es, típicamente, materia que se deforma bajo fuerzas del orden de kT por nanómetro, donde k es la constante de Boltzmann y T la temperatura absoluta. La física de la materia blanda fue lanzada oficialmente como disciplina por derecho propio en un simposio de dos semanas organizado por Jacob Klein en el Instituto Weizmann de Rehovot en 1988. Allí los principales referentes mundiales fueron invitados a presentar su trabajo sobre polímeros, coloides, membranas fluidas y celulares, interfaces a nivel nanométrico, reología, cristalización, biopolímeros, partes relevantes de la biofísica y la biología estructural, electrolitos complejos, cristales líquidos y otros temas. La metodología subyacente era la física estadística. La materia blanda nació, pues, hacia mediados del siglo, se consolidó como disciplina plena en 1988 y se ha desarrollado rápidamente desde entonces. Es comparable a la dinámica de fluidos y a la astrofísica, también disciplinas ramificadas con sus propios métodos de matemática aplicada.

7. Muchos lectores conocen la física a través de la astronomía, las partículas o la cosmología, pero menos a través de los sistemas biológicos y químicos. ¿Qué puede enseñarnos la física de la materia, las moléculas y las estructuras biológicas sobre la naturaleza a nivel fundamental?

En la astrofísica y la cosmología hay un gran número de problemas contingentes que necesitan ser abordados físicamente. El objeto de estudio simplemente está ahí, dado por la naturaleza. Esto contrasta con los cursos de física en general, donde los problemas que se resuelven están idealizados. Del mismo modo, los problemas físicos que hay que resolver en la materia blanda son también contingentes. De ahí ha surgido todo un cuerpo de matemática aplicada. De hecho, algunos de esos resultados pueden aplicarse a otros campos, en virtud de analogías profundas.

8. Usted es miembro de la Real Academia Holandesa de las Artes y las Ciencias. Mirando hacia atrás, ¿cuáles considera que son las lecciones más importantes de haber construido una carrera científica larga?

La cualidad más importante que se necesita como científico, o como cualquier persona creativa, es la persistencia. Doris Wallace y Howard Gruber llegaron a esa conclusión a partir de sus doce estudios de caso cognitivos, recogidos en su libro Creative People at Work. Los científicos, escritores y artistas que estudiaron en detalle son: Antoine Lavoisier, Hans Krebs, William Wordsworth, Michael Faraday, Charles Darwin, William James, Dorothy Richardson, Albert Einstein, Jean Piaget, Anaïs Nin, Robert Burns Woodward y Melissa Zink.

«¡Ahora es el momento de estudiar las anomalías!»

9. Para los estudiantes y jóvenes científicos de América Latina, España y otras regiones que ven la investigación de alto nivel como algo lejano o difícil de alcanzar, ¿qué le gustaría que comprendieran sobre el verdadero camino hacia la ciencia?

Lo primero, lean los pequeños libros, asequibles, Advice to a Young Scientist de Peter Medawar y Letters to a Young Scientist de Edward O. Wilson. Medawar recibió el Nobel de Fisiología o Medicina en 1960 por inventar los principios del trasplante de órganos y por sus trabajos sobre los mecanismos del sistema inmune. Tanto Medawar como Wilson son científicos fascinantes; les recomiendo consultar sus respectivas entradas en Wikipedia.

Convertirse en científico es un proceso lento de autorrealización. El corazón tiene que estar puesto en ello, a largo plazo. A lo largo del camino se acumulan toda clase de intuiciones e información pertinente, y por eso conviene llevar un diario. Existen dos mundos: uno formal, el de la educación universitaria, que a menudo no es muy útil para hacer investigación de verdad, y otro privado e informal, que optimiza al investigador para después. Es importante buscar orientación con personas de fuera del sistema. En mi caso, conocí a Wittgenstein y a Freud a los dieciocho años, y eso resultó muy beneficioso para mi visión científica posterior. Cuando acababa de cumplir veintiuno, descubrí el Curso de Física Teórica de Landau y Lifshitz, que me permitió darle un sentido intuitivo a buena parte del formalismo árido. Hay que seguir el propio camino.

En este preciso momento estamos recibiendo mediciones totalmente novedosas del telescopio espacial James Webb que contradicen muchos paradigmas convencionales. ¡Ahora es el momento de estudiar las anomalías! Eso, claro, es más fácil decirlo que hacerlo. Pero descubrir nuevos conceptos físicos nunca ha sido un asunto sencillo.

10. Mirando hacia el futuro, ¿qué preguntas en la intersección de la física, la química, la biología y la ciencia teórica considera particularmente importantes o prometedoras?

Como ya he dicho, la física de la materia blanda se ha convertido en un campo sofisticado por derecho propio. En particular, yo mismo me he enfrentado a problemas altamente no lineales en los que dos fenómenos están entrelazados. La dificultad consiste en que uno no puede «perturbarse» para salir del problema, es decir, no se puede asumir que existe una teoría de perturbaciones ingenua. Permítame un ejemplo. La doble hélice del ADN en una solución de NaCl puede verse como un cilindro fuertemente cargado negativamente, rodeado de iones Na⁺ y Cl⁻. El potencial electrostático Ψ está descrito esencialmente por la llamada ecuación de Poisson-Boltzmann no lineal: ΔΨ = sinh Ψ, en unidades adimensionales, donde las longitudes están escaladas por una longitud de apantallamiento de Debye. En la superficie del cilindro, a un radio adimensional a, los iones Na⁺ tienden a acumularse cada vez más a medida que a se hace muy pequeño. Pero resulta que Ψ tiende hacia una distribución de Schwartz cuando a tiende a cero. Más aún, la ecuación no puede linealizarse. La teoría de perturbaciones se vuelve inútil.

Hay quienes me han pedido analizar el problema de la gravedad cuántica, porque he conseguido resolver varios problemas no lineales entrelazados en la física de la materia blanda.

La química está experimentando ahora un rejuvenecimiento gracias a la inteligencia artificial. La biología, en cambio, apenas está al comienzo de ser una ciencia predictiva. Están ocurriendo cosas simultáneamente en muchos niveles. Mi impresión es que el progreso profundo será lento.

Reflexión editorial

Lo que emerge de esta conversación no es un homenaje. Es un retrato vivo de cómo se construye, en realidad, la ciencia seria: en soledad, lentamente, a contracorriente del gusto dominante del propio campo, y siempre con la disciplina necesaria para sostener una idea el tiempo suficiente para que el resto del mundo la alcance. La carrera de Odijk es una sucesión de apuestas intelectuales hechas antes de que existieran las herramientas para verificarlas: sobre polímeros confinados, sobre el ADN plectonémico, sobre la termodinámica del nucleoide bacteriano, sobre la electrostática no lineal de los cilindros altamente cargados. En cada caso, la secuencia fue la misma: primero la predicción, después, años o décadas más tarde, la verificación experimental. La longitud de deflexión esperó veintidós años. Otras ideas presentes en esta conversación siguen esperando.

Lo que el profesor le deja al lector, más allá de la ciencia misma, es un método para habitar la vida científica. Leer ampliamente fuera de la propia disciplina. Mantener un cuaderno privado paralelo al formal. Adquirir un conocimiento real del territorio al que uno se asoma, no una mera curiosidad turística. Y, sobre todo, estudiar las anomalías: las mediciones que no encajan, los datos que el paradigma vigente no puede acomodar, los conflictos entre teoría y observación que el campo preferiría ignorar. El telescopio espacial James Webb está produciendo anomalías de ese tipo en este preciso momento, en cosmología. La física de la materia blanda las produce constantemente. La biología apenas ha comenzado. Para un joven científico en América Latina, en España o en cualquier otro lugar que se pregunte si una vida de esta clase está a su alcance, la respuesta de Theo Odijk está en este diálogo, dicha sin rodeos: sí lo está, pero es lenta, y el único requisito que no admite sustituto es la persistencia.

Por Homer Dávila Gutiérrez,FRAS. SKYCR.ORG